Melanoma asociado a nevo melanocítico: análisis de factores clínicos, epidemiológicos, histopatológicos y de biología molecular

Abstract

Introducción: Entre 5-85% de los melanomas cutáneos en la población caucásica están asociados con un nevo melanocítico preexistente, con cifras menores cuando se consideran los restos histológicos y mayores si se incluyen casos en los que el paciente recuerda una lesión clínicamente evidente. El melanoma histológicamente asociado a nevo (MAN) asienta mayoritariamente sobre nevos melanocíticos displásicos o comunes. Se ha constatado que los MAN difieren de los melanomas de novo (MDN). Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido estudios previos que comparen MAN comunes con MAN displásicos. Asimismo, continúa siendo motivo de controversia la proporción real de melanomas asociados a nevo y si el diagnóstico de estas entidades tiene implicaciones efectivas en la supervivencia. Objetivos: Con la presente tesis doctoral se pretende: caracterizar y comparar las características clínicas, epidemiológicas, histopatológicas y genéticas-moleculares de los pacientes con MAN frente a MDN, así como de los subgrupos de MAN displásico (MANdis) y MAN común (MANcom) entre sí y frente a los MDN; examinar si existen diferencias entre los tres grupos de pacientes en términos de supervivencia libre de enfermedad, supervivencia específica relacionada con el melanoma y supervivencia global; estimar la proporción relativa de melanomas asociados a nevo –y, específicamente, la proporción de melanomas asociados a nevo común o displásico– en los pacientes con diagnóstico de melanoma cutáneo primario, y estudiar el grado de concordancia entre las aproximaciones histológica y clínica al diagnóstico de MAN. Material y métodos: Estudio epidemiológico, observacional, retrospectivo y comparativo de series de casos incluyendo pacientes diagnosticados de melanoma en la Unidad de Melanoma del Servicio de Dermatología del Instituto Valenciano de Oncología (IVO), centro de referencia para pacientes oncológicos, durante el período comprendido desde enero del 2000 hasta septiembre de 2015. Se incluyeron en el estudio aquellos pacientes con diagnóstico de melanoma cutáneo invasivo que habían recibido tratamiento definitivo en nuestro centro. Se excluyeron aquellos con diagnóstico de melanoma in situ, mucoso, de coroides, de origen primario desconocido, asociado con otras proliferaciones melanocíticas (nevos congénitos, nevos azules, nevos spilus, etc.), primarios múltiples o con ausencia de información disponible sobre la presencia de nevo melanocítico previo. Los pacientes quedaron clasificados en tres grupos: melanomas de novo (MDN), melanomas asociados a nevo displásico (MANdis) y melanomas asociados a nevo común (MANcom), atendiendo a los hallazgos del examen sistemático de las muestras histológicas de los pacientes. Se analizaron las diferencias en la distribución de las variables analizando los tres subgrupos pareados mediante análisis de regresión logística univariada y multivariada, así como la supervivencia de los diferentes subgrupos mediante curvas Kaplan-Meier, test log-rank y pruebas multivariadas de regresión de Cox. Para el estudio de las diferencias entre los pacientes con asociación clínica frente a histológica de nevo con melanoma, se realizó el cálculo de variables secundarias, a partir de las cuales se procedió a un estudio descriptivo, pruebas de Chicuadrado de las variables referidas a la asociación clínica frente a la histológica, y tests de correlación de Pearson y Rho de Spearman para conocer su concordancia diagnóstica. Resultados: Un total de 1126 pacientes (859 con MDN, 130 con MANdis y 137 con MANcom) fueron finalmente incluidos en el estudio. Se pudo verificar que los pacientes con MAN tienen por lo general características clínicas e histológicas más favorables que aquellos con MDN. Al analizar los subgrupos de MAN, se observó que los pacientes con MANcom, en comparación con los MANdis, tienden a ser más jóvenes y a tener menos antecedentes de otros tipos de neoplasias, aunque por otra parte suelen presentar factores pronósticos más desfavorables (mayor predisposición a recaída de la enfermedad, un índice de Breslow más elevado y una mayor presencia de mitosis). En cuanto a los pacientes con MANdis, es más frecuente que presenten variantes nosinónimas del gen MC1R y antecedentes de quemaduras solares (pero sin producir daño actínico marcado) en el área del melanoma. A pesar de ello, tras ajuste multivariado no se hallaron diferencias significativas en la supervivencia (global, específica por melanoma y libre de enfermedad). Por último, se pudo confirmar que existe un baja correlación (18-38,6%) entre la historia evolutiva aportada por el paciente y los hallazgos histológicos en relación con el desarrollo de un melanoma junto a o a partir de un nevo melanocítico. Discusión y conclusiones: Los MAN presentan características pronósticas más favorables que los MDN. Destacan una edad de presentación más joven, un menor índice de Breslow y una menor presencia de ulceración y mitosis. Los pacientes con MANdis tienen características clínicas e histológicas más favorables que aquellos con MANcom, y ambos subtipos de MAN comparten características menos agresivas que los MDN. Los pacientes con MANcom, en comparación con los MANdis, son más jóvenes y tienen menos antecedentes de otros tipos de neoplasias, aunque suelen presentar factores pronósticos más desfavorables. El diagnóstico de MANdis se asocia con la presencia de variantes no-sinónimas del gen MC1R y antecedentes de quemaduras solares en el área del melanoma, lo que subraya la importancia de la fotoexposición intermitente en su aparición. Aunque se observa una mayor supervivencia entre los pacientes con MAN (mayor entre MANdis que MANcom) respecto a MDN, ello no es dependiente de la presentación con características clínicopatológicas de mejor pronóstico. El 23,7% de los melanomas cutáneos primarios de los pacientes de nuestra cohorte aparecieron en asociación histológica a un nevo melanocítico. Considerando el tipo de nevo preexistente, el 11,5% presentaron melanomas en asociación con nevo displásico y el 12,2% melanomas en asociación con nevo común. Finalmente, existe un grado de concordancia bajo (18-38,6%) entre la definición de melanoma asociado a nevo basado en la información clínica aportada por el paciente y la que se basa en la presencia o ausencia de nevo en contigüidad con el melanoma en el estudio histológico.