Prediction of the Binding Affinity between Fenoterol Derivatives and the β2-Adrenergic Receptor Using Atom-Based 3D-Chiral Linear Indices

Abstract

The non-stochastic and stochastic atom-based 3D-chiral quadratic indices were applied to the study of the β2-adrenoceptor (β2-AR) agonist effect (binding affinities) between a set of 26 stereoisomers of fenoterol, reported with this activity. Linear multiple regression analysis was carried out to predict the β2-AR binding affinities of the stereoisomers. Two statistically significant QSAR models, able to describe more than the 92% of the variance of the experimental binding affinities, were obtained using non-stochastic (R2 = 0.924 and s = 0.21) and stochastic (R2 = 0.92 and s = 0.22) 3D-chiral linear indices, respectively. The predictability and stability (robustness) of the obtained models (assessed by the leave-one-out cross-validation experiment) yielded values of q2 = 0.893 (scv = 0.237) and q2 = 0.886 (scv = 0.245), respectively. The results obtained with our approach were slightly better than the results of a 3D-QSAR model, obtained with the CoMFA method (R2 = 0.920, q2 = 0.847 and scv = 0.309). The results of our work demonstrate the usefulness of our topological approach for drug discovery of new lead compounds, even in those studies in which the three-dimensional configuration of the chemicals play an important role in the biological activity.

Los índices lineales 3D-quirales no-estocásticos y estocásticos basados en relaciones de átomos son aplicados al estudio del efecto agonista (afinidad de unión) sobre el receptor adrenérgico β2 (β2-AR) entre una serie de 26 estereoisómeros del fenoterol, a los cuales se les ha reportado esta actividad. Una regresión lineal múltiple es llevada a cabo para predecir la afinidad de unión β2-AR de los estereoisómeros. Se obtienen dos modelos QSAR estadísticamente significativos, capaces de describir más del 92 % de la varianza experimental de las afinidades de unión, empleando los índices lineales 3D-quirales no-estocásticos (R2 = 0.924 y s = 0.21) y estocásticos (R2 = 0.92 y s = 0.22) respectivamente. El poder predictivo y la robustez de los modelos obtenidos (comprobados mediante una validación cruzada dejando-uno-fuera) alcanzan valores de q2 = 0.893 (scv = 0.237) y q2 = 0.886 (scv = 0.245), correspondientemente. Los resultados obtenidos con nuestro enfoque fueron ligeramente superiores a aquellos resultados obtenidos previamente con un modelo 3D-QSAR, empleando el método CoMFA (R2 = 0.920, q2 = 0.847 y scv = 0.309). Los resultados de nuestro trabajo demuestran la utilidad de nuestro enfoque topológico para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes candidatos a fármacos, incluso para estudios en los cuales las conformaciones tridimensionales de los compuestos juegan un rol fundamental en la actividad biológica.