Factores de riesgo de desarrollo de un segundo melanoma en pacientes con melanoma cutáneo esporádico

Abstract

Introducción: Los pacientes con melanoma cutáneo tienen un riesgo aumentado de desarrollar otros cánceres y particularmente otros melanomas primarios. El desarrollo de un segundo melanoma en el contexto del melanoma familiar está bien caracterizado y vinculado a la presencia de genes de alta penetrancia. Sin embargo, el riesgo en los melanomas esporádicos ha sido menos caracterizado. Conocer los factores que aumentan este riesgo es relevante por cuanto este grupo representa más del 90% de los pacientes con melanoma. La incidencia de melanoma múltiple varía entre el 1% y el 10%. Según la revisión sistemática de la literatura realizada, ser hombre de más de 50 años, tener un número elevado de nevos melanocíticos y tener nevos atípicos/displásicos son los factores más frecuentemente asociados con el desarrollo de otros melanomas primarios. Objetivo: Conocer la incidencia de segundos melanomas e identificar los factores de riesgo relacionados con su desarrollo. Además, se planteó evaluar la concordancia del espesor tumoral, la localización y el tipo histológico entre el primer y el segundo melanoma. Material y método: Se diseñaron dos estudios de tipo observacional, longitudinal, de casos-casos, basados en dos cohortes de pacientes con melanoma esporádico. Una primera cohorte de pacientes del Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y otra cohorte de validación posterior con pacientes del Hospital General Universitario de Alicante (HGUA) y del Hospital General Universitario de Elda (HGUE). En ambos, se evaluó la asociación entre una serie de variables clínicas, epidemiológicas, histológicas y la presencia de variantes no sinónimas de MC1R con el desarrollo de un segundo melanoma. La información fue recogida prospectivamente de la historia clínica, la anamnesis y la exploración física de los pacientes del IVO entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de octubre de 2015 y de los pacientes del HGUA/HGUE entre el 1 de enero de 2004 y el 30 de junio de 2019. Se construyeron tablas de contingencia para comparar las frecuencias de las variables de estudio en los dos grupos de pacientes (pacientes con un melanoma y pacientes con un segundo melanoma). La asociación entre las variables y el desarrollo de un segundo melanoma fue evaluada mediante la prueba de ji-cuadrado o la prueba de Fisher. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se empleó para estimar las hazard ratios (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) como medidas de asociación entre los factores de riesgo y la incidencia de segundo melanoma. Los resultados del modelo de riesgos proporcionales de Cox se compararon con un modelo de riesgos competitivos. Se empleó el método de Kaplan-Meier para calcular la incidencia acumulada estimada de segundo melanoma y obtener las curvas de incidencia de las variables significativas (cohorte del IVO) o con un valor de p < 0,15 (cohorte del HGUA/HGUE) en el análisis de las tablas de contingencia. Las diferencias entre ellas se evaluaron mediante la prueba de los rangos logarítmicos (‘log-rank’). La relación entre la localización y subtipo histológico de los primeros y segundos melanomas y la comparación entre su espesor tumoral se evaluó mediante un análisis descriptivo de frecuencias. Para todos los análisis, se consideraron como estadísticamente significativas las diferencias con valor de p < 0,05. Resultados: En la cohorte del IVO, el color de pelo claro (HR 2,2; IC 95% 1,0-4,7 para el color rubio y HR 3,5; IC 95% 1,2-10,4 para el rojo), la presencia de más de 100 nevos melanocíticos (HR 5,6; IC 95% 2,5-12,5) y la presencia de más de 50 angiomas en cereza (HR 3,9; IC 95% 1,7-9,1) fueron los factores asociados de forma independiente con el desarrollo de un segundo melanoma. En la cohorte del HGUA/HGUE, los factores independientes asociados con el desarrollo de un segundo melanoma fueron la presencia de al menos un nevo atípico (HR 5,2; IC 95% 2,7-9,9) y la interacción entre la presencia de al menos algún nevo atípico y la historia personal de carcinoma espinocelular (HR 9,4; IC 95% 1,1-78,0). La incidencia acumulada estimada de segundo melanoma en el primer, segundo, quinto y décimo año tras el diagnóstico del primer melanoma fue del 1,6-1,9%, 2,3-2,5%, 3,3-4,2% y 3,7-5,1%. La coincidencia de la localización entre el primer y el segundo melanoma varió entre un 32,6% y un 48,8% y esta coincidencia fue mayor cuando el primer melanoma se localizaba en el tronco. La coincidencia del subtipo histológico entre el primer y segundo melanoma varió entre un 51,9% y un 62,8% y esta coincidencia fue mayor cuando el primer melanoma era del tipo lentigo maligno/lentigo maligno melanoma seguido del tipo melanoma de extensión superficial. En ambas cohortes, los segundos melanomas fueron más delgados que los primeros. Conclusiones: Los pacientes con melanoma tienen una incidencia significativa de segundos melanomas, generalmente más delgados, siendo más frecuentes en los pacientes con pelo claro (rubio/rojo), con múltiples nevos melanocíticos comunes, con un número elevado de angiomas en cereza y con presencia de nevos atípicos, especialmente cuando este último grupo de pacientes tienen antecedentes de carcinoma espinocelular. No hay una elevada concordancia entre la localización y el tipo histológico entre el primer y segundo melanoma. Palabras clave:

Introduction: Patients with cutaneous melanoma have an increased risk of developing other cancers and particularly other primary melanomas. The development of a second melanoma in the context of familial melanoma is well characterised and linked to the presence of high penetrance genes. However, the risk in sporadic melanomas has been less well characterised. Knowing the factors that increase this risk is relevant as this group accounts for more than 90% of melanoma patients. The incidence of multiple melanoma varies between 1% and 10%. According to the systematic review of the literature, being a male over 50 years of age, having a high number of melanocytic nevi and having atypical/dysplastic nevi are the factors most frequently associated with the development of other primary melanomas. Aim: To determine the incidence of second melanomas and to identify the risk factors associated with their development. In addition, other aims were to evaluate the concordance of location, histological type and tumour thickness between first and second melanomas. Methods: Two observational, longitudinal, case-case studies were designed based on two cohorts of patients with sporadic melanoma. A first cohort of patients from the Instituto Valenciano de Oncología (IVO) and a subsequent validation cohort with patients from the Hospital General Universitario de Alicante (HGUA) and the Hospital General Universitario de Elda (HGUE). In both, the association between a series of clinical, epidemiological, histological variables and the presence of nonsynonymous MC1R variants with the development of a second melanoma was evaluated. Data were prospectively collected from the clinical history, anamnesis and physical examination of patients at the IVO between 1 January 2000 and 31 October 2015 and of patients at the HGUA/HGUE between 1 January 2004 and 30 June 2019. Contingency tables were constructed to compare the frequencies of the study variables in the two groups of patients (patients with one melanoma and patients with a second melanoma). The association between the variables and the development of a second melanoma was assessed using the chi-square test or Fisher's test. The Cox proportional hazards model was used to estimate hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (95% CI) as measures of association between risk factors and the incidence of second melanoma. The results of the Cox proportional hazards model were compared with a competing risks model. The Kaplan-Meier method was used to calculate the estimated cumulative incidence of second melanoma and to obtain incidence curves for significant variables (IVO cohort) or with a p-value < 0.15 (HGUA/HGUE cohort) in the contingency table analysis. Differences between them were assessed using the log-rank test. The relationship between the location and histological subtype of first and second melanomas and the comparison between their tumour thickness was assessed by descriptive frequency analysis. For all analyses, differences with a value of p < 0,05. Results: In the IVO cohort, light hair colour (HR 2.2, 95% CI 1.0-4.7 for blond and HR 3.5, 95% CI 1.2-10.4 for red), the presence of more than 100 melanocytic nevi (HR 5.6, 95% CI 2.5-12.5) and the presence of more than 50 cherry angiomas (HR 3.9, 95% CI 1.7-9.1) were factors independently associated with the development of a second melanoma. In the HGUA/HGUE cohort, the independent factors associated with the development of a second melanoma were the presence of at least one atypical nevus (HR 5.2, 95% CI 2.7-9.9) and the interaction between the presence of at least one atypical nevus and a personal history of squamous cell carcinoma (HR 9.4, 95% CI 1.1-78.1). The estimated cumulative incidence of second melanoma in the first, second, fifth and tenth year after diagnosis of the first melanoma was 1.6-1.9%, 2.3-2.5%, 3.3-4.2% and 3.7-5.1%. The overlap in location between the first and second melanoma ranged from 32.6% to 48.8% and the overlap was higher when the first melanoma was located on the trunk. The histological subtype match between the first and second melanoma ranged from 51.9% to 62.8% and this match was highest when the first melanoma was of the lentigo maligna/lentigo maligna melanoma type followed by the superficial spreading melanoma type. In both cohorts, second melanomas were thinner than first melanomas. Conclusions: Patients with melanoma have a significant incidence of second melanomas, generally thinner, being more frequent in patients with light hair (blond/red), with multiple common melanocytic nevi, with a high number of cherry angiomas and with the presence of atypical nevi, especially when the latter group of patients have a history of squamous cell carcinoma. There is no high concordance between location and histological type between first and second melanoma.